Публикации

Single-point mutations in the transmembrane (TM) region of receptor tyrosine kinases (RTKs) can lead to abnormal ligand-independent activation. We use a combination of computational modeling, NMR spectroscopy and cell experiments to analyze in detail the mechanism of how TM domains contribute to the activation of wild-type (WT) PDGFRA and its oncogenic V536E mutant. Using a computational framework, we scan all positions in PDGFRA TM helix for identification of potential functional mutations for the WT and the mutant and reveal the relationship between the receptor activity and TM dimerization via different interfaces. This strategy also allows us design a novel activating mutation in the WT (I537D) and a compensatory mutation in the V536E background eliminating its constitutive activity (S541G). We show both computationally and experimentally that single-point mutations in the TM region reshape the TM dimer ensemble and delineate the structural and dynamic determinants of spontaneous activation of PDGFRA via its TM domain. Our atomistic picture of the coupling between TM dimerization and PDGFRA activation corroborates the data obtained for other RTKs and provides a foundation for developing novel modulators of the pathological activity of PDGFRA.

Получено разложение коэффициента диффузии иона

в жидкости при низкой концентрации ионов

на сумму “коллективной” и “структурной” ди

ффузии (коллективная диффузия–диффузия иона

вместе с сольватной оболочкой как единого цело

го, структурная диффузия – диффузия иона, свя-

занная с обменами атомов в сольватной оболоч

ке, которые приводят к изменению ее конфигура-

ции). Показано, что область применимости такого

разложения соответствует ионам, сильно взаи-

модействующим с сольватной оболочкой в силу их

малого размера. Результаты верифицированы

сравнением с молекулярно-динамическими расчет

ами диффузии ионов в воде и жидком ксеноне.

Показано хорошее согласие с имеющимися экспериментальными данными

При помощи метода молекулярной динамики исследовано влияние сил в пылевой плазме и параметров разряда на среднее межчастичное расстояние в структурах в тлеющем разряде постоянного тока в диапазоне температур 50–300 К. Представлены результаты по зависимости среднего межчастичного расстояния в структурах от температуры нейтрального газа в упрощенной и модифицированной моделях пылевой плазмы. Упрощенная модель включает в себя экранированный кулоновский потенциал и амбиполярную ловушку, в модифицированной модели дополнительно учитываются термофоретическая сила, сила ионного затенения и сила затенения нейтралами. Для расчета всех сил используются взятые из лабораторных экспериментов значения параметров разряда (тока, давления, температуры, рода газа). Данная модифицированная модель плазменно-пылевой системы позволяет объяснить экспериментальную форму зависимости среднего межчастичного расстояния в пылевых структурах от температуры газа разряда. Предложен метод оценки концентрации ионов в разрядном газе по величине среднего межчастичного расстояния в плазменно-пылевых структурах.